磷酸奧司他韋 技術(shù)開(kāi)發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓

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產(chǎn)品介紹

 

【藥品名稱(chēng)】磷酸奧司他韋

【劑型和規(guī)格】膠囊劑，30mg、45mg、75mg；干混懸劑，6mg/ml，360mg/瓶；干糖漿劑，3%，30g/瓶。

【仿制品規(guī)格】膠囊劑，30mg、45mg、75mg；干混懸劑，30mg/袋；干糖漿劑，30mg/袋。

【參比制劑】

序號(hào)	藥品 通用名稱(chēng)	商品名	規(guī)格	劑型	持證商	備注1	來(lái)源
6-10	磷酸奧司他韋膠囊	Tamiflu	75mg	膠囊劑	Roche Registration Ltd.	原研 進(jìn)口	化學(xué)仿制藥參比制劑目錄(第六批)
23-91	磷酸奧司他韋干混懸劑	Tamiflu	EQ 6mg Base/Ml	口服混懸劑(干混懸劑)	Hoffmann La Roche Inc	美國(guó)橙皮書(shū)	化學(xué)仿制藥參比制劑目錄(第二十三批)
23-92	磷酸奧司他韋干混懸劑	Tamiflu	12mg/Ml	口服混懸劑(干混懸劑)	Roche Registration GmbH	歐盟集中上市	化學(xué)仿制藥參比制劑目錄(第二十三批)
23-93	磷酸奧司他韋干糖漿	Tamiflu	3%(30g)	干糖漿	中外制藥株式會(huì)社	日本橙皮書(shū)	化學(xué)仿制藥參比制劑目錄(第二十三批)

【知識(shí)產(chǎn)權(quán)】

化合物通式專(zhuān)利：

CN1185233C，授權(quán)，申請(qǐng)日：1996.02.26，專(zhuān)利到期：2016.02.26，已經(jīng)過(guò)期，不存在侵權(quán)問(wèn)題。

磷酸鹽化合物及制備專(zhuān)利：

CN1113053C，授權(quán)，申請(qǐng)日：1997.08.22，專(zhuān)利到期：2017.08.22，該專(zhuān)利主要是保護(hù)以疊氮路線合成磷酸奧司他韋的方法，我們采用文獻(xiàn)方法制備磷酸奧司他韋，避開(kāi)專(zhuān)利保護(hù)的疊氮路線，且不需要危險(xiǎn)疊氮化鈉。

晶型專(zhuān)利：

CN101910118B，授權(quán)，申請(qǐng)日：2008.12.23，專(zhuān)利到期：2028.12.23

該晶型專(zhuān)利涉及到晶型A、晶型B、晶型C和無(wú)定形，專(zhuān)利僅僅保護(hù)了晶型C及晶型C的制備方法。目前商用藥物奧司他韋的晶型為晶型A，不被專(zhuān)利保護(hù)，因此我們做的干混懸劑/干糖漿劑都可以采用晶型A。

制劑專(zhuān)利：

干糖漿劑：磷酸奧司他韋原研廠家的化合物專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)了保護(hù)期。日本中西制藥株式會(huì)社和羅氏申請(qǐng)了干糖漿劑的專(zhuān)利CN101389323B ，已授權(quán)。該專(zhuān)利有效期至2026年2月，保護(hù)了制劑中糖醇類(lèi)、粘合劑類(lèi)、甜味劑和防結(jié)塊劑種類(lèi)。本公司的更改處方和輔料；不侵犯專(zhuān)利。

干混懸劑：CN01811902，授權(quán)，申請(qǐng)日：2001.6.17，專(zhuān)利到期：2021.6.17；根據(jù)項(xiàng)目開(kāi)發(fā)進(jìn)度，預(yù)計(jì)2020年下半年申報(bào)，屆時(shí)批準(zhǔn)上市時(shí)不會(huì)對(duì)專(zhuān)利構(gòu)成侵權(quán)。

【項(xiàng)目介紹】

磷酸奧司他韋(Oseltamivir Phosphate)就是人們經(jīng)常說(shuō)的“達(dá)菲”(Tamiflu)。由羅氏(Roche)集團(tuán)生產(chǎn)銷(xiāo)售，于1999年在瑞士和美國(guó)上市，2001年在我國(guó)上市，是對(duì)付禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒最常用，也是*的藥物之一，能夠極大地減輕流感并發(fā)癥的發(fā)生，也可以減少其它藥品的使用，而且達(dá)菲可以使流感患者的存活率提高大約37%。

【市場(chǎng)情況】

根據(jù)東陽(yáng)光藥公布的2018年業(yè)績(jī)公告，可威(磷酸奧司他韋顆粒、膠囊)在2018年大發(fā)神威，合計(jì)銷(xiāo)售收入22.47億元，較2017年(14.1億元)增長(zhǎng)60.4%，在公司中的收入占比達(dá)到89.5%，其中顆粒劑銷(xiāo)售收入高達(dá)16.18億元，而可威顆粒在2017年已給東陽(yáng)光藥帶來(lái)了9.75億元的銷(xiāo)售收入，增長(zhǎng)迅猛。

2018年國(guó)內(nèi)磷酸奧司他韋膠囊主品規(guī)75mg，東陽(yáng)光藥的可威占據(jù)了74.2%的市場(chǎng)份額，原研羅氏公司緊隨其后為25.8%，而上海中西三維藥業(yè)幾不占有市場(chǎng)。

截至2019年6月30日止半年度內(nèi)，東陽(yáng)光藥營(yíng)業(yè)額達(dá)到*30.713億元，較2018年同期增長(zhǎng)107.2%。核心產(chǎn)品可威的銷(xiāo)售額為*29.303億元，較2018年同期增長(zhǎng)116.5%，可威的營(yíng)業(yè)額占總營(yíng)業(yè)額的比重高達(dá)95.4%。

劑型	2017年	2018年	2019年上半年
膠囊劑	4.35億元	6.29億元	29.303億元
顆粒劑	9.75億元	16.18億元

【項(xiàng)目?jī)?yōu)勢(shì)】

1、磷酸奧司他韋生物利用度高，食物不會(huì)降低其生物利用度。

2、磷酸奧司他韋活性成分在體內(nèi)的分布容積與細(xì)胞外液相近，與血漿蛋白結(jié)合率約3%，其血漿半衰期為6~10 h。

3、磷酸奧司他韋的耐受性良好，且不良反應(yīng)很少。

4、市售磷酸奧司他韋有膠囊劑、干糖漿和混懸劑三種，<1歲的*服用口服混懸液和干糖漿。

5、本品2017年進(jìn)入了國(guó)家醫(yī)保目錄乙類(lèi)；此外磷酸奧司他韋已經(jīng)被多個(gè)國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)列為抗流感*藥物。

【作用機(jī)理】

奧司他韋口服后經(jīng)*和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過(guò)渡態(tài)相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA，neuraminidase，也有稱(chēng)作神經(jīng)氨酸苷酶)的活動(dòng)位點(diǎn)結(jié)合，因而是一種強(qiáng)效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs)，它主要通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

【用法用量】

1.流感的治療

1.1成人和青少年(13歲以上)：每天兩次，每次75毫克，連續(xù)5天；

1.2 1至12歲的兒科患者：基于體重折算給藥量，每天兩次，持續(xù)5天；

1.3 小兒患者2周至小于1歲的年齡：3mg / kg，每天兩次，持續(xù)5天；

1.4 腎功能不全的成人患者(肌酐清除率> 30-60 mL / min)：劑量減至30毫克，每天兩次，連續(xù)5天；

1.5 腎功能不全的成人患者(肌酐清除率> 10-30 mL / min)：劑量減少至30 mg，每天1次，連續(xù)5天；

?1.6 ESRD血液透析患者：降低至30 mg，立即服用1次，然后每次血液透析后服用30 mg，治療持續(xù)時(shí)間不超過(guò)5天；

1.7 CAPD上的ESRD患者：減至30 mg單劑量，立即使用1次。

2.預(yù)防流行性感冒

2.1 成人和青少年(13歲及以上)：每次75 mg，每天一次，至少服用10天； 

社區(qū)暴發(fā)：每次75 mg，每天一次，最多持續(xù)6周。

2.2 1至12歲的兒科患者：基于體重，每天一次，持續(xù)10天；

社區(qū)暴發(fā)：基于體重，每天一次，最多6周。

2.3 腎功能不全的成人患者(肌酐清除率> 30-60 mL / min)：減少至30 mg，每天一次；

2.4 腎功能不全的成人患者(肌酐清除率> 10-30 mL / min)：減少至30 mg，每隔一天服用一次；

2.5 ESRD血液透析患者：降低至30 mg，立即服用1次，然后在推薦的預(yù)防持續(xù)時(shí)間內(nèi)，每2次血液透析后服用一次30毫克；

2.6 使用CAPD的ESRD患者：降低至30 mg，立即服用1次，然后在建議的預(yù)防時(shí)間內(nèi)，每周一次，每次30 mg。

【原研包裝】膠囊：鋁塑包裝；干混懸劑：棕色玻璃瓶；干糖漿劑：棕色玻璃瓶。

【原研有效期】膠囊劑：36個(gè)月；干混懸劑：36個(gè)月；干糖漿劑：120個(gè)月