經(jīng)皮給藥制劑透皮擴散試驗（IVPT）的關(guān)鍵注意事項
經(jīng)皮給藥制劑透皮擴散試驗（IVPT）的關(guān)鍵注意事項
一、皮膚模型的標準化選擇與處理
1. 優(yōu)先選擇巴馬香豬皮膚
巴馬香豬皮膚因角質(zhì)層厚度（15-20μm）、毛囊密度（11-14個/cm²）及脂質(zhì)組成（神經(jīng)酰胺含量與人類接近）與人類皮膚高度相似，被推薦為IVPT的“金標準”模型。其藥物滲透率與人體數(shù)據(jù)的相關(guān)性（R²可達0.85-0.95）顯著優(yōu)于小鼠等其他動物模型。 其優(yōu)勢不僅體現(xiàn)在科學(xué)準確性上，還兼顧了實驗可行性和倫理合規(guī)性，是藥物開發(fā)、化妝品評估等領(lǐng)域不可替代的工具。
有實驗動物養(yǎng)殖許可的養(yǎng)殖場，可提供質(zhì)量合格證，個案信息表
收到后儲于-18℃冷凍儲存，時間不宜超出三個月，該巴馬小豬皮膚已經(jīng)經(jīng)過加工處理，皮下組織以及毛發(fā)均處理干凈，可以直接用于實驗。
2. 皮膚完整性驗證
- 完整性測試方法：需在實驗前后采用經(jīng)皮水分散失（Trans Epidermal Water Loss, TEWL）法或電阻抗法驗證皮膚屏障完整性。例如，TEWL接受標準通常為≤15g/m²/hr（人體軀干皮膚），高于此閾值則需排除。
- 電阻抗范圍：FDA規(guī)定電阻值應(yīng)介于空白介質(zhì)溶液電阻的3-20倍之間，過低（屏障受損）或過高（角質(zhì)層過厚）均需剔除。
3. 離體皮膚的保存與活性維持
- 巴馬香豬離體皮膚需在24-48小時內(nèi)使用，避免冷凍保存導(dǎo)致的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)破壞。實驗前需平衡皮膚溫度至32℃±0.5℃，以模擬生理條件。
二、實驗設(shè)計與操作規(guī)范
1. 擴散池的選擇與校準
- 推薦使用符合《美國藥典》和NMPA指導(dǎo)原則的改良型Franz垂直擴散池，確保擴散面積（1.77cm²）和溫度控制精度（±0.5℃）。
- 需定期校驗設(shè)備，如自動取樣器的誤差應(yīng)≤±0.1ml，并執(zhí)行3Q驗證（安裝、操作、性能確認）。
2. 環(huán)境條件控制
- 溫濕度：實驗環(huán)境需控制在21℃±2℃、濕度50%±20% RH，開放式TEWL設(shè)備需額外注意氣流干擾。
- 接收介質(zhì)維護：接收液需恒溫（32℃）并定期補充（如每次取樣后補充等體積生理鹽水），避免體積變化影響濃度梯度。
3. 藥物施加與取樣規(guī)范
- 貼劑需裁剪為固定直徑（如14mm），確保與皮膚接觸無褶皺；半固體制劑應(yīng)均勻涂抹，避免局部濃度過高。
- 取樣時間點需覆蓋藥物滲透動力學(xué)全過程（如1、2、4、6、8、12、24小時），并記錄每次取樣后的介質(zhì)補充量。
三、數(shù)據(jù)可靠性與法規(guī)符合
1. 生物等效性驗證
- 仿制藥需通過IVPT與原研藥比較累積滲透量（Q）和滲透速率（J），需滿足90%置信區(qū)間在80%-125%內(nèi)。例如，利斯的明貼劑研究中，皮膚電阻抗差異顯著影響滲透量，需通過篩選皮膚電阻范圍減少變異性。
2. 皮膚殘留藥物檢測
- 實驗結(jié)束后需剝離角質(zhì)層（如膠帶剝離法）或橫切皮膚分層測定藥物含量，評估局部駐留與系統(tǒng)暴露量。但需注意膠帶剝離可能因粘合劑干擾藥物提取。
3. 審計追蹤與數(shù)據(jù)管理
- 實驗數(shù)據(jù)需存儲于具備審計追蹤功能的系統(tǒng)，記錄操作日志與溫度曲線，確保數(shù)據(jù)不可篡改并支持CDE發(fā)補要求。
四、常見風(fēng)險與規(guī)避措施
1. TEWL測量誤差
- 不同品牌經(jīng)皮水分散失（Trans Epidermal Water Loss, TEWL）設(shè)備因探頭設(shè)計差異可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。建議統(tǒng)一設(shè)備品牌，并通過增加探測器與液面高度校準（線性負相關(guān)，R²＞0.9）。
2. 皮膚分層分析局限性
- 組織切片法可能因皮膚層界面不平整導(dǎo)致分層誤差，推薦結(jié)合膠帶剝離與HPLC檢測，提高表皮層藥物定量準確性。
3. 法規(guī)動態(tài)關(guān)注
- 需持續(xù)跟蹤CDE《局部起效化學(xué)仿制藥IVPT研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等更新，例如2024年征求意見稿強調(diào)需論證皮膚完整性測試方法的適用性。
IVPT的成功實施依賴于皮膚模型的標準化、設(shè)備精準度、環(huán)境控制及數(shù)據(jù)合規(guī)性管理。選擇巴馬香豬皮膚、結(jié)合TEWL與電阻抗法驗證完整性、使用自動化擴散系統(tǒng)可顯著提升實驗效率與結(jié)果可靠性。此外，跨學(xué)科合作（如藥代動力學(xué)與皮膚生理學(xué)）是優(yōu)化經(jīng)皮給藥制劑研發(fā)的關(guān)鍵。
附：北京元森凱德生物技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)的動物霧化吸入給藥儀器，主要包括大/小動物肺部氣管直接遞送裝置（動物氣道霧化針）、動物口鼻吸入、僅鼻腔給藥、全身式暴露染毒、動物煙氣/PM2.5染毒系統(tǒng)、粉塵氣溶膠發(fā)生器、臭氧動物暴露裝置、動物高低壓氧艙，此外給客戶多樣化提供自動型實驗動物安樂死系統(tǒng)（窒息系統(tǒng)、二氧化碳安樂處死箱），實驗動物除臭暫存系統(tǒng)，巴馬香豬皮，NGI Gentle Rocker智能洗盤裝置，NGI新一代撞擊器和ACI安德森撞擊器的校驗與檢測。
部分用戶案例：哈佛大學(xué)，麻省理工學(xué)院，新加坡國立大學(xué)，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，中國科學(xué)院上海藥物研究所，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，康龍化成（寧波）生物醫(yī)藥有限公司，中日醫(yī)院呼吸病學(xué)研究中心/中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥科大學(xué)，沈陽藥科大學(xué)，復(fù)旦大學(xué)，浙江大學(xué)，四川大學(xué)，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院等
24h技術(shù)服務(wù)和銷售熱線：17810632981 （手機號碼同微信號）
公司官網(wǎng)：www.yskdbt.com
一、皮膚模型的標準化選擇與處理
1. 優(yōu)先選擇巴馬香豬皮膚
巴馬香豬皮膚因角質(zhì)層厚度（15-20μm）、毛囊密度（11-14個/cm²）及脂質(zhì)組成（神經(jīng)酰胺含量與人類接近）與人類皮膚高度相似，被推薦為IVPT的“金標準”模型。其藥物滲透率與人體數(shù)據(jù)的相關(guān)性（R²可達0.85-0.95）顯著優(yōu)于小鼠等其他動物模型。 其優(yōu)勢不僅體現(xiàn)在科學(xué)準確性上，還兼顧了實驗可行性和倫理合規(guī)性，是藥物開發(fā)、化妝品評估等領(lǐng)域不可替代的工具。
有實驗動物養(yǎng)殖許可的養(yǎng)殖場，可提供質(zhì)量合格證，個案信息表
收到后儲于-18℃冷凍儲存，時間不宜超出三個月，該巴馬小豬皮膚已經(jīng)經(jīng)過加工處理，皮下組織以及毛發(fā)均處理干凈，可以直接用于實驗。
- 完整性測試方法：需在實驗前后采用經(jīng)皮水分散失（Trans Epidermal Water Loss, TEWL）法或電阻抗法驗證皮膚屏障完整性。例如，TEWL接受標準通常為≤15g/m²/hr（人體軀干皮膚），高于此閾值則需排除。
- 電阻抗范圍：FDA規(guī)定電阻值應(yīng)介于空白介質(zhì)溶液電阻的3-20倍之間，過低（屏障受損）或過高（角質(zhì)層過厚）均需剔除。
3. 離體皮膚的保存與活性維持
- 巴馬香豬離體皮膚需在24-48小時內(nèi)使用，避免冷凍保存導(dǎo)致的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)破壞。實驗前需平衡皮膚溫度至32℃±0.5℃，以模擬生理條件。
二、實驗設(shè)計與操作規(guī)范
1. 擴散池的選擇與校準
- 推薦使用符合《美國藥典》和NMPA指導(dǎo)原則的改良型Franz垂直擴散池，確保擴散面積（1.77cm²）和溫度控制精度（±0.5℃）。
- 需定期校驗設(shè)備，如自動取樣器的誤差應(yīng)≤±0.1ml，并執(zhí)行3Q驗證（安裝、操作、性能確認）。
2. 環(huán)境條件控制
- 溫濕度：實驗環(huán)境需控制在21℃±2℃、濕度50%±20% RH，開放式TEWL設(shè)備需額外注意氣流干擾。
- 接收介質(zhì)維護：接收液需恒溫（32℃）并定期補充（如每次取樣后補充等體積生理鹽水），避免體積變化影響濃度梯度。
3. 藥物施加與取樣規(guī)范
- 貼劑需裁剪為固定直徑（如14mm），確保與皮膚接觸無褶皺；半固體制劑應(yīng)均勻涂抹，避免局部濃度過高。
- 取樣時間點需覆蓋藥物滲透動力學(xué)全過程（如1、2、4、6、8、12、24小時），并記錄每次取樣后的介質(zhì)補充量。
三、數(shù)據(jù)可靠性與法規(guī)符合
1. 生物等效性驗證
- 仿制藥需通過IVPT與原研藥比較累積滲透量（Q）和滲透速率（J），需滿足90%置信區(qū)間在80%-125%內(nèi)。例如，利斯的明貼劑研究中，皮膚電阻抗差異顯著影響滲透量，需通過篩選皮膚電阻范圍減少變異性。
2. 皮膚殘留藥物檢測
- 實驗結(jié)束后需剝離角質(zhì)層（如膠帶剝離法）或橫切皮膚分層測定藥物含量，評估局部駐留與系統(tǒng)暴露量。但需注意膠帶剝離可能因粘合劑干擾藥物提取。
3. 審計追蹤與數(shù)據(jù)管理
- 實驗數(shù)據(jù)需存儲于具備審計追蹤功能的系統(tǒng)，記錄操作日志與溫度曲線，確保數(shù)據(jù)不可篡改并支持CDE發(fā)補要求。
四、常見風(fēng)險與規(guī)避措施
1. TEWL測量誤差
- 不同品牌經(jīng)皮水分散失（Trans Epidermal Water Loss, TEWL）設(shè)備因探頭設(shè)計差異可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。建議統(tǒng)一設(shè)備品牌，并通過增加探測器與液面高度校準（線性負相關(guān)，R²＞0.9）。
2. 皮膚分層分析局限性
- 組織切片法可能因皮膚層界面不平整導(dǎo)致分層誤差，推薦結(jié)合膠帶剝離與HPLC檢測，提高表皮層藥物定量準確性。
3. 法規(guī)動態(tài)關(guān)注
- 需持續(xù)跟蹤CDE《局部起效化學(xué)仿制藥IVPT研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等更新，例如2024年征求意見稿強調(diào)需論證皮膚完整性測試方法的適用性。
IVPT的成功實施依賴于皮膚模型的標準化、設(shè)備精準度、環(huán)境控制及數(shù)據(jù)合規(guī)性管理。選擇巴馬香豬皮膚、結(jié)合TEWL與電阻抗法驗證完整性、使用自動化擴散系統(tǒng)可顯著提升實驗效率與結(jié)果可靠性。此外，跨學(xué)科合作（如藥代動力學(xué)與皮膚生理學(xué)）是優(yōu)化經(jīng)皮給藥制劑研發(fā)的關(guān)鍵。
附：北京元森凱德生物技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)的動物霧化吸入給藥儀器，主要包括大/小動物肺部氣管直接遞送裝置（動物氣道霧化針）、動物口鼻吸入、僅鼻腔給藥、全身式暴露染毒、動物煙氣/PM2.5染毒系統(tǒng)、粉塵氣溶膠發(fā)生器、臭氧動物暴露裝置、動物高低壓氧艙，此外給客戶多樣化提供自動型實驗動物安樂死系統(tǒng)（窒息系統(tǒng)、二氧化碳安樂處死箱），實驗動物除臭暫存系統(tǒng)，巴馬香豬皮，NGI Gentle Rocker智能洗盤裝置，NGI新一代撞擊器和ACI安德森撞擊器的校驗與檢測。
部分用戶案例：哈佛大學(xué)，麻省理工學(xué)院，新加坡國立大學(xué)，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，中國科學(xué)院上海藥物研究所，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，康龍化成（寧波）生物醫(yī)藥有限公司，中日醫(yī)院呼吸病學(xué)研究中心/中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥科大學(xué)，沈陽藥科大學(xué)，復(fù)旦大學(xué)，浙江大學(xué)，四川大學(xué)，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院等
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