電化學(xué)Minisci新型烷基化反應(yīng)介紹
烷基化反應(yīng)是向有機物分子中的碳、氮、氧等原子中引入烷基(-R)的反應(yīng)，是有機合成的重要反應(yīng)之一。有機化合物通過與烷基化試劑反應(yīng)，如鹵烷(Mukaiyama試劑、碘甲烷等)，酯類(硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸甲酯等)，不飽和烴類，醛或酮類等，可形成新的碳碳鍵、碳雜鍵，從而延長了分子骨架，改變了化學(xué)結(jié)構(gòu)，賦予了其新的性能，制造出許多具有特定用途的有機化學(xué)品，廣泛用于材料科學(xué)，石油化工，藥物化學(xué)和農(nóng)業(yè)化學(xué)中。
1877年，法國化學(xué)家傅列德爾(Friedel)和美國化學(xué)家克拉夫茨(Crafts)發(fā)現(xiàn)了C-烷基化，將無水三氯化鋁加入苯和氯甲烷中，發(fā)生劇烈的反應(yīng)，放出氯化氫氣體，并從反應(yīng)混合物中分離出甲苯。
隨后很多典型的烷基化反應(yīng)相繼而出，如：
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對醛或酮進(jìn)行烷基化可形成C-C鍵(格氏反應(yīng))
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鹵代烴和有機金屬的偶聯(lián)反應(yīng)形成C-C鍵(伍茲反應(yīng))
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通過鹵代烴的芳香環(huán)烷基化(傅克烷基化反應(yīng))
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鹵代烴烷基化(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))
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酮的氨基烷化形成β-氨基酮(曼氏堿)
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鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴的烷基化反應(yīng)形成伯胺(Gabriel合成)
近年來，隨著光催化技術(shù)領(lǐng)域的復(fù)蘇，一些基于可見光介導(dǎo)的自由基前體的微型烷基化報導(dǎo)蜂擁而出，例如過氧化物類[1]，醇類[2]，硼酸類[3,5],羧酸類[6-8],氧化還原活性酯類(RAEs)[9],仲烷類[10-11]和烷基鹵化物類[12]。然而，這些反應(yīng)需要使用昂貴的金屬基光催化劑，過量的添加劑(硅烷，氧化劑，表面活性劑等)、惰性氣體環(huán)境和較長的反應(yīng)時間，阻礙了其廣泛適用性。基于有機單電子的激活反應(yīng)，電化學(xué)烷基化的研究成為了自由基中間體合成途徑的研究熱點。在此背景下，羅伯特·德爾團(tuán)隊近期開發(fā)了一種通用、簡便且環(huán)保的新型Minisci烷基化反應(yīng)[13-15](圖1) ，使用簡單的電子作為試劑，在溫和條件下，通過電流，促進(jìn)烷基化反應(yīng)的發(fā)生[16]。
圖1 (A)電化學(xué)Minisci型烷基化 (B)電化學(xué)Minisci型N-雜芳烴烷基化
2.1 電化學(xué)Minisci型反應(yīng)模型優(yōu)化
羅伯特·德爾團(tuán)隊以4-甲基喹啉(1a)作為模型底物，以環(huán)己基碘化物(2a)作為自由基前體(圖2)，以磷酸(PA)、NH4PF6為電解液，10mA恒流反應(yīng)120分鐘，可生成喹啉衍生物3a，產(chǎn)率達(dá)到92%。 另外，他們對各種參數(shù)如添加劑、促進(jìn)劑、溶劑、電解液、電極材料及電化學(xué)進(jìn)行了優(yōu)化和研究，并證實了它是一種綜合實用的電化學(xué)Minisci型烷基化反應(yīng)，如圖2(1-14)所示。
圖2 4-甲基喹啉(1a)a電化學(xué)Minisci型烷基化反應(yīng)的優(yōu)化
a反應(yīng)條件:1a(0.1mmol)和2a(0.5mmol)恒定電流(10mA)和7.4F mol-1，電解質(zhì)(0.5mmol)，THF:H2O(2:1,3 mL)，室溫。b用1HNMR測定轉(zhuǎn)化率。c分離出的產(chǎn)量。d反應(yīng)在2.4Fmol-1。
2.2 電化學(xué)Minisci烷基化的基底范圍
通過優(yōu)化反應(yīng)條件，羅伯特·德爾團(tuán)隊用RVC陽極和泡沫鎳陰極測試了多種烷基碘化物的烷基化反應(yīng)(圖3)。以4-甲基喹啉體系作為通用型模型底物，研究結(jié)果表明仲烷基自由基前體能有效地與模型底物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)率良好(3a-3f)。含雜原子的仲烷基碘化物具有很好的可容忍性(3c,3d和3f)。叔烷基自由基與之反應(yīng)也得到了理想的烷基喹啉，收率良好(3g)。此外，伯烷基自由基能在電化學(xué)條件下與之反應(yīng)，生成2-取代喹啉，產(chǎn)率良好(3h和3i)。
圖3 電化學(xué)Minisci烷基化的基底范圍
2.3 電化學(xué)吖啶烷基化的底物范圍
為增加該方法的適用性，羅伯特·德爾團(tuán)隊利用電化學(xué)方法研究了吖啶作為其選擇性的潛在底物與鹵化物進(jìn)行烷基化反應(yīng)(圖4)。研究結(jié)果表明吖啶是一個合適的烷基化受體。 叔丁基自由基取代吖啶的C-9位上H，生產(chǎn)相應(yīng)的二氫吖啶衍生物，收率良好(圖4,4a)。同時，吖啶C-9位上的烯丙基化和芐基化也得到了相應(yīng)的驗證，產(chǎn)率良好(圖4,4b,4c,4d,4e,4f,4h,4g,5)。
圖4 電化學(xué)吖啶烷基化的底物范圍
3、總結(jié)
羅伯特·德爾團(tuán)隊首次使用廣泛易得的鹵代烴作為自由基前體，在簡單直接的電化學(xué)條件下對N-雜芳烴進(jìn)行通用、簡便且環(huán)保的Minisci型烷基化。伯、仲和叔烷基自由基可以有效地與多種N-雜芳烴偶聯(lián)。同時，它具有非常高的官能團(tuán)耐受性，包括各種基于雜環(huán)的天然產(chǎn)物，突出了它的穩(wěn)健性。這種高效的烷基化方法可以應(yīng)用于很多具有生物價值的中間體合成中，作為一種新穎的綠色合成技術(shù)和方法,未來幾年，將得到越來越多的科研人員關(guān)注。
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