細胞凋亡和細胞焦亡的介紹和對比

細胞凋亡（Apotosis）

     細胞凋亡是發(fā)現(xiàn)最早，研究最透徹，也是最經(jīng)典的程序性死亡過程。“Apotosis”一詞首先由科學家Kerr在一篇學術論文中使用，用以區(qū)別細胞壞死（Necrosis）。與細胞壞死過程中發(fā)生的核溶解和細胞腫脹破裂不同，細胞凋亡的主要形態(tài)學特征為染色質固縮、DNA 片段化、細胞膜起泡、細胞皺縮、凋亡小體的形成等。細胞凋亡發(fā)生的機制較為復雜，目前認為主要存在兩種途徑（圖1），即外源性途徑（Extrinsic Pathway）和內源性途徑（Intrinsic Pathway）。

圖1. 細胞凋亡信號通路^[1]

外源性途徑是由跨膜受體（如腫瘤壞死因子 TNF 受體超家族）介導的細胞凋亡過程。當細胞外存在相應的配體分子時，細胞膜上的接頭蛋白即被招募到一起并與受體結合，此時形成死亡誘導信號復合體，導致 procaspase-8 的自我催化并激活。一旦 caspase-8 激活，細胞凋亡的執(zhí)行階段就被激活。細胞凋亡的內源性途徑則是由線粒體事件啟動的，由胞內的信號刺激產(chǎn)生，并直接作用于胞內的靶點。一些細胞壓力狀況（如輻射、缺氧、感染等）會引起線粒體內膜的變化，導致線粒體膜電位喪失，線粒體孔道開放，從而導致線粒體內促凋亡物質（如細胞色素 C 等）釋放到細胞膜內，激活 caspase-9 介導的凋亡過程。外源性和內源性凋亡途徑的最后都是執(zhí)行階段，該階段會激活細胞內的核酸酶和蛋白酶等降解核酸和骨架蛋白等。 

細胞焦亡（Pyroptosis）

細胞焦亡是另一種形式的程序性細胞死亡。細胞焦亡在先天免疫反應中發(fā)生一定作用。實際上，很長一段時間內，細胞焦亡被看做是 caspase-1 介導的細胞死亡過程。Caspase-1 可以將 pro-IL-1β 加工成 IL-1β，是第一個被鑒別出的 caspase。雖然也是由 caspase 介導的程序性細胞死亡過程，但細胞焦亡與凋亡有很大不同，細胞焦亡會發(fā)生細胞腫脹、細胞膜起泡等細胞溶解現(xiàn)象（類似壞死），引起炎癥反應，因此也將細胞焦亡稱為炎性壞死（inflammatory necrosis）。

細胞焦亡的分子機制主要也包括兩種途徑（圖2）。其中一條為經(jīng)典途徑，在先天性免疫反應中，病原體的入侵會形成炎癥小體復合物，激活 caspase-1 的活性，繼而激活 IL-1β、IL-18 等炎性因子的作用，刺激細胞焦亡的發(fā)生；除此之外，侵入到細胞內的 LPS，會激活 caspase-4,5 的活性，從而導致細胞焦亡的發(fā)生。

圖2. 細胞焦亡信號通路圖^[2]

在細胞焦亡的最后階段，有一個關鍵分子叫做 Gasdermin D（GSDMD）。GSDMD 的分子結構包括兩個結構域，分別為 N 端結構域和 C 端結構域�；罨�后的caspase-1, 4, 5 可以將 GSDMD 的兩個結構域切割開，被釋放的 N 端結構域會在細胞膜的表面聚集起來，形成孔道�？椎赖男纬梢环矫鏁�導致細胞外的水分子內流，造成細胞的破裂，另一方面細胞內的炎性因子也會被釋放到細胞外，從而引發(fā)大范圍的炎癥反應。

Caspase 分子

比較細胞凋亡和細胞焦亡，我們可以發(fā)現(xiàn)有一類分子在這兩種程序性細胞死亡過程中均發(fā)揮了重要作用，即我們耳熟能詳?shù)陌腚装彼嵋蕾嚨奶於�氨酸水解酶Caspases（Cysteine-dependent aspartate-directed proteases）。目前，根據(jù)在不同生物學過程中的作用，caspases 分子可以分為兩大類，及凋亡 caspases 和炎性 caspases。凋亡 caspases 主要在細胞凋亡中起作用，根據(jù)作用的不同階段又可以分為起始 caspase (caspase-2,8,9,10) 和效應/執(zhí)行 caspase (caspase-3,6,7)。而炎性 caspases 則主要在細胞焦亡過程中起作用，包括 caspase-1,4,5；此外，小鼠的 caspase-11 也被報道在細胞焦亡中發(fā)揮與人類 caspase-4,5 類似的作用。

 小M 的小思考：

除了前文已經(jīng)提過的細胞凋亡和細胞焦亡，隨著研究工作的越來越深入，更多形式的程序性細胞死亡也逐漸被提出，如鐵誘導死亡（Pyroptosis）等。而新發(fā)現(xiàn)的各種細胞死亡途徑的信號轉導機制也亟待研究。MCE 為科研工作者提供眾多的小分子化合物，包括細胞死亡的誘導劑、抑制劑，以及 Caspases 分子各亞型的激活劑、抑制劑等，可以為這些未知領域的探究作出重要貢獻。

參考文獻

[1] Zaman S, et al，Targetingtheapoptosispathway in hematologicmalignancies. Leuk Lymphoma.2014 Sep;55(9):1980-92. 

[2] ShiJ, et al.Pyroptosis: Gasdermin-MediatedProgrammed Necrotic Cell Death. TrendsBiochem Sci. 2017 Apr;42(4):245-254.
 

相關產(chǎn)品：

細胞凋亡相關產(chǎn)品：

http://www.medchemexpress.cn/Pathways/Apoptosis.html

Caspase 各亞型產(chǎn)品：

https://www.medchemexpress.com/Targets/Caspase.html

Ferroptosis 相關產(chǎn)品：

https://www.medchemexpress.com/Targets/Ferroptosis.html