L-乳酸化的生物學(xué)功能及其在腫瘤等疾病中的作用

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乳酸化（Lactylation）是一種新型蛋白翻譯后修飾，主要發(fā)生在細(xì)胞代謝中乳酸的積累修飾組蛋白上的賴氨酸殘基，所以這種修飾也被稱為賴氨酸乳酸化(Kla)。乳酸化修飾通過(guò)改變組蛋白的空間構(gòu)型，影響基因轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。乳酸化不僅在腫瘤發(fā)生、敗血癥和免疫疾病中發(fā)揮重要作用，還與細(xì)胞的代謝重編程密切相關(guān)。

乳酸化修飾異構(gòu)體
在糖酵解過(guò)程中的代謝產(chǎn)物可能誘導(dǎo)出不同的異構(gòu)體，不同的異構(gòu)體在細(xì)胞中的分布情況以及與Warburg效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性也是當(dāng)前熱門研究。三種異構(gòu)體包括：

L-乳�；嚢彼幔↘L-la）：這是一種由L-乳酸驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM），被認(rèn)為是糖酵解和Warburg效應(yīng)的主要應(yīng)答者。L-乳�；揎棌V泛存在于機(jī)體的各個(gè)組織器官中，并在多種生理和病理過(guò)程中扮演重要角色。

D-乳�；嚢彼幔↘D-la）：這是L-乳�；揎椀牧Ⅲw異構(gòu)體，通過(guò)乙二醛酶途徑產(chǎn)生的S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）與蛋白質(zhì)發(fā)生的非酶催化反應(yīng)形成。乙二醛酶途徑是一個(gè)高效的細(xì)胞解毒系統(tǒng)，由乙二醛酶1（GLO1）和乙二醛酶2（GLO2）兩種酶組成，GLO1將糖酵解副產(chǎn)品甲基乙二醛（MGO）與谷胱甘肽結(jié)合形成LGSH，而GLO2則將其水解，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽。

羧乙基化賴氨酸（Kce）：這種修飾是由甲基乙二醛（MGO）直接與賴氨酸殘基反應(yīng)生成的。MGO是一種高反應(yīng)性的糖酵解副產(chǎn)品，能與多種蛋白質(zhì)殘基反應(yīng)，包括半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸。與賴氨酸反應(yīng)形成的N-ε-（羧乙基）賴氨酸（Kce）已在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，盡管其水平低于MGO衍生的精氨酸殘基修飾。

L-乳�；纳飳W(xué)功能
L-乳酰化是研究最早且最深入的乳酸化修飾類型，與糖酵解過(guò)程中產(chǎn)生的L-乳酸密切相關(guān)。L-乳酸是人體和真核生物中的主要乳酸形式，由乳酸脫氫酶（LDH-A）將丙酮酸還原為L(zhǎng)-乳酸。L-乳�；揎椩谡婧松镏刑墙徒夂蚖arburg效應(yīng)中扮演著主要角色，廣泛存在于機(jī)體的各個(gè)組織器官，并在腫瘤、心血管疾病、腦部疾病、消化系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。這種修飾通過(guò)改變蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型和功能，影響基因表達(dá)，并在細(xì)胞代謝、信號(hào)傳遞和表觀遺傳調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。

乳酸化相關(guān)的疾病
乳酸化是一個(gè)多功能的生物化學(xué)過(guò)程，參與了發(fā)育和疾病中的多種生理和病理過(guò)程，并且這些過(guò)程涉及不同的機(jī)制。

腫瘤
乳酸在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中的代謝方式不同。正常細(xì)胞在氧氣充足時(shí)主要通過(guò)線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量，而在缺氧條件下則通過(guò)糖酵解產(chǎn)生乳酸。相反，腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也會(huì)通過(guò)糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞的這種代謝方式不僅提供了快速的能量供應(yīng)，還塑造了一種代謝環(huán)境，允許快速的生物合成以支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。此外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可以通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤微環(huán)境中，影響腫瘤微環(huán)境的酸堿平衡，并可能被其他細(xì)胞作為能量來(lái)源。這種代謝差異使得乳酸在腫瘤發(fā)展中扮演了重要角色。

感染與炎癥
乳酸的積累可能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，導(dǎo)致不同的免疫細(xì)胞特異性作用，乳酸化在炎性巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中調(diào)節(jié)基因表達(dá)。循環(huán)乳酸水平已被公認(rèn)為膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率的生物標(biāo)志物，在膿毒癥中，巨噬細(xì)胞在膿毒癥期間可以吸收細(xì)胞外乳酸，細(xì)胞內(nèi)乳酸的增加會(huì)通過(guò)p300/CBP依賴性機(jī)制促進(jìn)染色質(zhì)結(jié)合HMGB1的乳�；�，并促進(jìn)外泌體中HMGB1的釋放。外泌體中的HMGB1乳酸化導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙并增加血管通透性，也解釋了HMGB1的促炎特性。

自身免疫性疾病
巨噬細(xì)胞中乳酸的攝取增加會(huì)抑制過(guò)度的NLRP3炎性小體活化，并通過(guò)減少人和小鼠潰瘍性結(jié)腸炎中的caspase-1、炎性小體傳感器NLRP3和銜接蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白來(lái)抑制隨后的巨噬細(xì)胞凋亡。此外，乳酸誘導(dǎo)的乳酸化H3K18參與乳酸介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞細(xì)胞凋亡和人小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的改善。

乳酸化相關(guān)的疾病
乳酸化作為一種新興的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，在疾病模型和病理研究中展現(xiàn)了廣泛的影響力，通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白功能和穩(wěn)定性，參與關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程。L-乳�；揎椀难芯坑兄谖覀兏钊氲乩斫獾鞍踪|(zhì)功能和調(diào)控機(jī)制，特別是在腫瘤、敗血癥、自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下，L-乳酸顯著增多，在疾病中的作用尤為重要。