文獻(xiàn)解讀：非經(jīng)典信號(hào)軸潛在肥胖治療靶點(diǎn)揭示高脂飲食如何誘導(dǎo)肥胖

根據(jù)世衛(wèi)組織的最新數(shù)據(jù)，全球有超過10億人患有肥胖癥。而根據(jù)2020年的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》，我國(guó)成年人超重肥胖率已超過50%。肥胖是多種疾病的重大風(fēng)險(xiǎn)因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌癥。

以往的研究表明，高脂飲食（HFD）引起的炎癥與脂肪過多和胰島素抵抗密切相關(guān)。而且，Toll樣受體/白介素-1信號(hào)傳導(dǎo)在高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪組織功能障礙中起著重要作用。不過，TLR/IL-1R信號(hào)傳導(dǎo)如何影響脂肪細(xì)胞的代謝，目前還不大清楚。

近日，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一條非經(jīng)典的IL-1R-IRAKM-Slc25a1信號(hào)軸，這條信號(hào)軸對(duì)脂肪生成進(jìn)行重編程，并于5月將該文章發(fā)表在Nature Communications雜志上，將炎癥與脂肪細(xì)胞代謝緊密聯(lián)系在一起，顯示了一個(gè)潛在的肥胖治療靶點(diǎn)。以促進(jìn)飲食誘導(dǎo)的肥胖。
 

研究材料
這項(xiàng)研究使用了脂肪細(xì)胞特異性的IRAKM敲除（IRAKMAKO）小鼠，以及IRAKM激酶失活突變體(K205A)的敲入(IRAKM KI)小鼠（后者由賽業(yè)生物提供）。研究人員還從6-8周齡的小鼠中采集脂肪組織，并進(jìn)行原代脂肪細(xì)胞培養(yǎng)。

技術(shù)方法
研究人員在這項(xiàng)研究中采用了多種技術(shù)。在研究線粒體代謝時(shí)，他們分離出線粒體并開展分級(jí)分析。他們采用免疫沉淀和蛋白質(zhì)組分析來確定IRAKM的互作蛋白。在鑒定Slc25a1磷酸化時(shí)，他們采用了體外激酶分析以及LC-MS/MS分析。此外，他們還使用了Western blot、免疫組化、透射電鏡等分析。

技術(shù)路線
01IRAKM缺乏可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖
02IRAKM與Slc25a1相互作用，促進(jìn)脂肪酸合成
03IRAKM與Slc25a1抑制產(chǎn)熱基因的表達(dá)
04IRAKM激酶失活可減輕小鼠肥胖

研究結(jié)果
1.IRAKM缺乏可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖
眾所周知，TLR/IL-1R通過接頭分子MyD88和IL-1R相關(guān)激酶（IRAK）家族成員傳導(dǎo)信號(hào)，包括IRAK1、IRAK2、IRAKM和IRAK4。研究人員發(fā)現(xiàn)IRAKM表達(dá)在原代脂肪細(xì)胞分化過程中上調(diào)，于是想了解IRAKM在脂肪細(xì)胞中的功能。他們構(gòu)建了脂肪細(xì)胞特異性的IRAKM敲除（IRAKMAKO）小鼠。

與對(duì)照小鼠相比，IRAKMAKO小鼠在高脂飲食喂養(yǎng)后體重增加較少，且IRAKM缺乏改善了高脂飲食喂養(yǎng)后的葡萄糖耐量和胰島素抵抗。有趣的是，高脂飲食喂養(yǎng)的IRAKMAKO小鼠在耗氧率、二氧化碳產(chǎn)生和能量消耗上顯著高于對(duì)照小鼠。同時(shí)，棕色脂肪組織中的脂質(zhì)積累要少得多，同時(shí)產(chǎn)熱基因表達(dá)增加，包括Pgc1a、Prdm16、Cidea和Ucp1。這些結(jié)果表明，IRAKM可能通過干擾脂肪生成和能量消耗，在高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2.IRAKM可促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的脂肪酸合成
研究人員還發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的IRAKMAKO小鼠脂肪組織中的游離脂肪酸水平也顯著降低，而且脂肪酸合成是由IL-1β誘導(dǎo)的。那么，IRAKM如何促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的脂肪酸合成呢？通過亞線粒體分級(jí)分析，他們發(fā)現(xiàn)IL-1β刺激誘導(dǎo)IRAKM Myddosome（MyD88/IRAK4/IRAKM）復(fù)合物形成并易位至線粒體外膜，從而促進(jìn)了脂肪細(xì)胞中的脂肪酸合成。

那么，背后的具體機(jī)制如何呢？免疫共沉淀后實(shí)驗(yàn)顯示，IL-1β刺激能夠誘導(dǎo)IRAKM與線粒體檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc25a1相互作用（圖1）�？紤]到IRAKM的激酶活性，他們又證實(shí)IRAKM能夠?qū)�Slc25a1磷酸化。多個(gè)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，IL-1β誘導(dǎo)線粒體IRAKM與Slc25a1相互作用并使其磷酸化，促進(jìn)檸檬酸鹽從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，并參與脂肪酸合成。
 

圖1. IRAKM通過與Slc25a1相互作用來誘導(dǎo)線粒體檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)

3.IRAKM如何調(diào)控產(chǎn)熱基因的表達(dá)
由于IRAKMAKO小鼠的脂肪生成減少，而產(chǎn)熱基因表達(dá)增加，研究人員接著探索了IRAKM如何將脂肪生成和產(chǎn)熱抑制聯(lián)系起來。他們發(fā)現(xiàn)，IL-1β誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中的Pgc1a乙�；�，而IRAKM缺乏的完全消除了這種乙�；�。同樣，Slc25a1敲低也減弱了IL-1β誘導(dǎo)的Pgc1a乙�；�。這些結(jié)果表明，盡管IL-1β-IRAKM-Slc25a1信號(hào)軸通過誘導(dǎo)檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸合成來促進(jìn)脂肪生成，但I(xiàn)RAKM-Slc25a1同時(shí)通過提高乙酰輔酶A合成和Pgc1a乙�；瘉硪种飘a(chǎn)熱基因的表達(dá)。

4.IRAKM激酶失活可防止小鼠肥胖
既然IRAKM激酶活性在肥胖中發(fā)揮重要作用，那么也許能為肥胖治療策略的開發(fā)提供思路。因此，他們隨后分析了IRAKM激酶活性在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖中的作用。與野生型對(duì)照小鼠相比，IRAKM激酶失活的基因敲入小鼠（IRAKM KI）（該小鼠模型由賽業(yè)生物提供）在高脂飲食下體重較輕，脂肪量也少得多（圖2）。此外，IRAKM KI小鼠能量消耗增加，產(chǎn)熱基因表達(dá)也增加。這些結(jié)果表明，IRAKM激酶活性促進(jìn)了高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，而IRAKM未來有望作為治療肥胖的藥物靶點(diǎn)。
 

圖2. IRAKM激酶失活KI小鼠可防止肥胖

研究結(jié)論
總的來說，這項(xiàng)研究表明，IL-1R-IRAKM-Slc25a1信號(hào)軸通過促進(jìn)線粒體檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸合成對(duì)脂肪細(xì)胞的代謝進(jìn)行重編程。IRAKM作為檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc25a1的獨(dú)特激酶，將線粒體代謝與脂肪酸合成聯(lián)系起來。這些結(jié)果表明，特異性破壞IRAKM與Slc25a1的相互作用或IRAKM抑制劑也許能夠治療肥胖相關(guān)疾病。

原文檢索：
Liu, W., Zhou, H., Wang, H. et al. IL-1R-IRAKM-Slc25a1 signaling axis reprograms lipogenesis in adipocytes to promote diet-induced obesity in mice. Nat Commun 13, 2748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30470-w