梳理|NK細胞免疫療法在研企業(yè)（上）
自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，它與獲得性免疫系統(tǒng)中的細胞毒性T細胞，扮演著類似的角色，但細胞毒性T細胞需要檢測到病毒細胞表面的MHC，才會引起細胞因子的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡，而NK細胞可在無抗體或MHC的情況下，識別這些細胞并進行快速的免疫響應。NK細胞的這項“特異功能”逐漸受到科研、工業(yè)和資本的關(guān)注。
目前，基于NK細胞的多種抗癌策略正在如火如荼的開發(fā)中，例如現(xiàn)貨型CAR-NK策略，該策略沿襲了CAR-T技術(shù)，CAR-NK細胞療法既運用了CAR-T 療法的研發(fā)思路，又發(fā)揮了NK 細胞的生物學特性，使得CAR-NK療法成為繼CAR-T之后最令人期待的工程細胞療法，涌現(xiàn)了一批極具潛力的創(chuàng)新企業(yè)，比如Nkarta Therapeutics、Cytovia Therapeutics、Catamaran Bio等。又如基于NK細胞的雙/多特異性抗體平臺策略，NK細胞的靶點包括CD16（亦稱FcγRIIIA）、NKG2D、SLAM家族成員、DNAM-1(CD226)，以及天然細胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46等，比如 Dragonfly Therapeutic獨有的基于TriNKET技術(shù)平臺的TAA/CD16/NKG2D三特異性抗體和Innate Pharma特有的基于NKCE技術(shù)的TAA/CD16/NKp46三特異性抗體等，這種基于NK細胞的雙/多特異性抗體研發(fā)策略對血液瘤和實體瘤均顯現(xiàn)良好的治療潛力。
NK細胞療法的研發(fā)企業(yè)新銳包括Nkarta Therapeutics、Kiadis Pharma、Fate Therapeutics等，這些企業(yè)已經(jīng)逐漸成為NK細胞治療領(lǐng)域的佼佼者，引得眾多大型藥企，包括賽諾菲、默沙東、百時美施貴寶、艾伯維等，通過各種方式在該領(lǐng)域相繼進行布局。今天我們就先來看看國外各個藥企的研發(fā)情況。
一、 Nkarta Therapeutics
成立于2015年，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于研發(fā)“通用型” CAR-NK細胞療法。2020年7月，Nkarta 登陸納斯達克，目前市值超 10 億美元。2020年11月12日，Nkarta宣布其主要候選產(chǎn)品NKX101用于治療復發(fā)/難治性急性髓系白血病（r/r AML）或高風險骨髓增生異常綜合癥（MDS）的首次人體試驗已完成首例患者給藥。NKX101是一種靶向NKG2D的CAR-NK療法。除了NKX101，該公司還有一條 CAR-NK 細胞療法研管線NKX019，NKX019 是一款靶向 CD19 的CAR-NK 細胞療法，用于治療B細胞淋巴瘤。與NKX101 相似，NKX019也可與IL15結(jié)合。
圖| Nkarta研管線（來源Nkarta官網(wǎng)）
二、Kiadis Pharma
成立于1997年，總部位于荷蘭阿姆斯特丹，是一家綜合型生物制藥公司，該公司于2015年7月2日在阿姆斯特丹泛歐交易所和布魯塞爾泛歐交易所上市。2019年4月，Kiadis收購CytoSen Therapeutics公司，獲得了“智能”NK細胞平臺。2020年11月2日，賽諾菲宣布以3.58億美元收購Kiadis，此次收購使賽諾菲獲得了Kiadis的“現(xiàn)貨型”NK細胞平臺，開發(fā)用于治療造血干細胞移植和實體瘤以及傳染病的基于NK細胞的藥物。
圖| Kiadis Pharma研管線（來源Kiadis官網(wǎng)）
三、Catamaran Bio
成立于2020年，總部位于馬薩諸塞州劍橋。2020年11月23日，Catamaran Bio宣布完成4200萬美元的A輪融資，資金由SV Health Investors和Lightstone Ventures共同領(lǐng)投，其它投資機構(gòu)還包括Sofinnova Partners、Takeda Ventures和Astellas Venture Management，用于推進兩項領(lǐng)先的CAR-NK細胞治療項目。同時，資金將用于擴展公司的TAILWIND™平臺。
圖| TAILWIND™平臺運作流程（來源Catamaran Bio官網(wǎng)）
四、 Fate Therapeutics
成立于2007年，總部位于美國加州San Diego，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)癌癥和免疫失調(diào)治療的程序性細胞免疫療法，該公司最革命性技術(shù)是用iPSC分化成NK細胞和T細胞，并對其進行基因改造，做成通用型的CAR-T和CAR-NK。該公司目前在研NK細胞療法相關(guān)產(chǎn)品8個，開展Ⅰ期臨床7項，F(xiàn)T500是有史以來第一個iPSC衍生的細胞療法在美國獲準進行臨床研究。FT538是其首個基于CRISPR編輯技術(shù)的iPSC來源的CAR-NK細胞療法，也是公司第四款iPSC來源的NK細胞候選產(chǎn)品。2020年5月，F(xiàn)DA已批準FT538的研究新藥（IND）申請。
圖| Fate Therapeutics研管線（來源Fate Therapeutics官網(wǎng)）
五、Innate Pharma
成立于1999年，總部位于法國馬賽，是一家專注于腫瘤治療的生物技術(shù)公司，致力于利用免疫系統(tǒng)治療癌癥，該公司于2019年10月17日上市。Innate Pharma是最早涉足KIR抗體治療惡性血液癌的藥企，2011年以4.4億美元的高價將anti-KIR單抗 (lirilumab)授權(quán)給BMS做后期臨床開發(fā)，隨后，Innate Pharma以更以12.7億美元把靶向CD94/NKG2A的Monalizumab單抗轉(zhuǎn)讓給阿斯利康。
六、 Takeda
全稱為Takeda Pharmaceutical Company Limited，即武田制藥有限公司，成立于1781年，總部位于日本大阪。2019年11月5日，Takeda和MD安德森癌癥中心（MD Anderson）達成合作，共同開發(fā)臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR-NK細胞療法，用于治療B細胞惡性腫瘤和其他癌癥。
七、 NantKwest
成立于2002年，總部位于美國加州，前身是Conkwest，2015年7月更名為NanKwest，是一家臨床階段的免疫治療產(chǎn)品開發(fā)公司，致力于使用NK細胞治療癌癥、傳染性疾病和炎癥性疾病，擁有haNK、taNK和t-haNK三個技術(shù)平臺。
2019年3月，NantKwest與ProMab Biotechnologies簽署協(xié)議，開發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-NK療法。
2019年6月26日，繼CD19 t-haNK獲FDA批準進入臨床試驗后，該公司PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請(IND)已獲得FDA批準，這是該項目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。PD-L1 t-haNK是首次設計的、GMP級的、冷凍保存的、現(xiàn)成的雙特異性NK細胞療法。
2020年12月21日，NantKwest與ImmunityBio宣布達成全股票合并協(xié)議，旨在結(jié)合NantKwest的NK細胞平臺與ImmunityBio的免疫療法融合蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑和腺病毒平臺，開發(fā)針對癌癥和傳染性疾病的新一代免疫療法。
圖| NantKwest研管線（來源NantKwest官網(wǎng)）
八、 Celularity
是全球制藥巨頭Celgene(新基)的衍生公司，成立于2016年，位于美國新澤西，是一家開發(fā)胎盤干細胞的生物技術(shù)公司，致力于研究胎盤干細胞治療自身免疫性疾病和退行性疾病等頑疾。CYNK-001、CYNK-101、CYNK-CAR是該公司最主要的基于NK細胞的在研項目。
圖| Celularity研管線（來源Celularity官網(wǎng)）
九、 Dragonfly Therapeutics
成立于2015年，位于美國馬薩諸塞州劍橋，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)新型 TriNKET ™技術(shù)平臺（三特異性抗體技術(shù)，天然殺傷細胞接合器療法，Tri-specific, NK cell Engager Therapies），可連接NK細胞與腫瘤細胞表面的蛋白，進而激活NK細胞，使其直接攻擊腫瘤細胞或協(xié)助T細胞和B細胞進行抗癌免疫反應。2017年6月，新基（Celgene）與Dragonfly簽訂合作協(xié)議，利用Dragonfly獨有的TriNKET技術(shù)平臺，共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和推廣針對急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和其它血液系統(tǒng)癌癥的創(chuàng)新療法。兩年后，Dragonfly獨有的TriNKET技術(shù)平臺同樣受到制藥巨頭艾伯維的青睞，成為繼新基之后的第二大合作者。
圖| Dragonfly Therapeutics研管線（來源Dragonfly官網(wǎng)）
十、 NKMax America
成立于2017年，位于美國加州爾灣，是ATGen Global的全資子公司，致力于利用專有細胞擴增和細胞激活技術(shù)開發(fā)自體和同種異體NK細胞療法。SNK01是NKMax的首個細胞療法候選藥物，將在腫瘤和神經(jīng)變性疾病開展多項臨床試驗。
圖| NKMax America研管線（來源NKMax America官網(wǎng)）
目前，CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領(lǐng)域，具有巨大的潛力，但需要解決一些基本問題，以擴大其臨床應用：
首先，NK細胞體外培養(yǎng)擴增是第一道障礙。單個供體的NK細胞數(shù)量不足以進行治療，這使得NK細胞的擴增和激活變得非常關(guān)鍵。通常需要兩到三周來培養(yǎng)NK細胞。供體細胞數(shù)量的可用性仍然是一個障礙。此外，必須完全清除T細胞，以防止GVHD。因此，如何獲得足夠的NK細胞仍是一個挑戰(zhàn)。
第二，選擇合適CAR很關(guān)鍵。目前的CARs是為構(gòu)建CAR-T細胞而設計的。因此，對于NK細胞來說，是次優(yōu)的選擇。CAR結(jié)合表位的位置及其與CAR-NK細胞表面的距離影響其結(jié)合抗原和激活CAR-NK細胞的能力。
第三，選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化到NK細胞是CAR-NK細胞免疫治療的關(guān)鍵。到目前為止，病毒載體和非病毒載體都被用來轉(zhuǎn)化CAR。雖然逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)染效率很高，但它可能會引起插入突變、致癌和其他不良反應。而慢病毒載體盡管顯示出較低的插入突變發(fā)生率，但其對外周血NK細胞的轉(zhuǎn)染效率低至20%。睡美人系統(tǒng)已成功應用于CAR-T。然而，它對CAR-NK結(jié)構(gòu)的適用性尚不清楚。mRNA轉(zhuǎn)染CAR-NK細胞也被認為是一種安全、實用的轉(zhuǎn)染方法。
最后，NK細胞對凍融過程敏感。解凍后NK細胞的存活率和細胞毒性顯著降低。一些研究小組發(fā)現(xiàn)，加入IL-2可以部分恢復冷凍NK細胞的活性。為了使細胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對冷凍NK細胞進行探索。
北京同立海源生物自主研發(fā)的AMMS®NK細胞培養(yǎng)試劑盒套裝，國內(nèi)首款通過美國FDA DMF II類備案，備案號DMF 035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細胞中分離得到的單個核細胞，經(jīng)體外操作使NK細胞活化擴增，最終得到高純度高效應的NK細胞。經(jīng)過大量的測試數(shù)據(jù)表明，該款試劑盒處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。
以上就是今天的內(nèi)容，下篇我們將繼續(xù)介紹國外另外12家NK細胞療法研發(fā)企業(yè)。
關(guān)于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業(yè)從事真核表達平臺GMP級重組蛋白、細胞培養(yǎng)試劑盒、藥物靶點蛋白和IVD體外診斷原料等研發(fā)生產(chǎn)的國家高新技術(shù)企業(yè)，產(chǎn)品覆蓋大量生物制藥、細胞治療研究、細胞儲存、IVD體外診斷等多領(lǐng)域的客戶。公司技術(shù)平臺可承接免疫細胞和干細胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設計研發(fā)、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內(nèi)毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養(yǎng)基配制生產(chǎn)等多種生物工程項目。公司建有1500㎡的真核重組蛋白研發(fā)平臺和500L中試生產(chǎn)平臺，具備醫(yī)療器械體外診斷試劑環(huán)評及生產(chǎn)資質(zhì)，通過ISO13485和ISO9001雙認證，擁有NK細胞、NKT細胞制備技術(shù)等多項專利。制藥級生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設備、原材料和嚴格的GMP管理規(guī)范有效保證了產(chǎn)品的高活性、高質(zhì)量和批次穩(wěn)定性。
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