PNAS：用于兒科腦血流動力學監(jiān)測的無線生物傳感器

在美國每年有90萬個年齡在0歲到19歲之間的兒童患有與不規(guī)則腦灌注有關(guān)的神經(jīng)損傷，其原因包括有基因突變、早產(chǎn)、心臟病、手術(shù)干預以及體質(zhì)的影響。這種腦灌注受損可能會導致腦損傷、持續(xù)性神經(jīng)功能障礙甚至死亡。因此，持續(xù)監(jiān)測大腦血流動力學對保護兒童患者的神經(jīng)健康發(fā)育至關(guān)重要，許多兒科和新生兒神經(jīng)危重癥監(jiān)護病房都使用了有線裝置來對大腦血流動力學進行持續(xù)監(jiān)測，然而這些系統(tǒng)與皮膚結(jié)合的粘合劑以及病人與接線之間的纏繞有產(chǎn)生醫(yī)源性皮膚損傷的風險，可能會對兒科患者的護理、發(fā)育和康復過程造成不良影響。

為克服現(xiàn)有臨床監(jiān)測設備的不足，近期來自美國西北大學Querrey Simpson生物研究所的Alina Y. Rwei團隊在PNAS上發(fā)表了題為“A wireless, skin-interfaced biosensor for cerebral hemodynamic monitoring in pediatric care”的文章，介紹了一種柔軟、靈活和小型化的無線設備，用于實時連續(xù)監(jiān)測嬰幼兒軀體和大腦的血流動力學。

研究人員首先介紹了該裝置的設計布局和機械特性，其爆炸示意圖如圖1A所示，設備采用了微型和機械兼容的設計方式，可通過醫(yī)用級硅酮膠粘劑溫和地放置在兒童前額彎曲的皮膚上，從而實現(xiàn)對腦氧合、腦血管張力、脈搏氧合和心率等大腦生理信號的無線實時監(jiān)測。設備的總體結(jié)構(gòu)中含有一個包含兩個單元的柔性印刷電路板：用于功率調(diào)節(jié)和無線通信的低功耗藍牙芯片系統(tǒng)和一個用于連續(xù)監(jiān)測軀體和大腦血流動力學的光學傳感器。通過醫(yī)用級硅膠彈性體封裝可得尺寸為33×16×3mm、質(zhì)量為2.8 g的緊湊設備。數(shù)據(jù)可通過無線方式從傳感器傳輸?shù)街С炙{牙的設備，如平板電腦或智能手機，來實時顯示圖形及存儲和處理數(shù)據(jù)。另外模塊化的電池可通過嵌入的磁體(圖1B)與設備相連接，可以在不破壞設備和皮膚貼合的情況下替換電池，并可將電池單元從設備上拆除來提高設備的彎曲性和順應性。護理人員可選擇容量不同的電池來滿足不同操作時間的需求，另外電池的大小和形狀也能避免3歲以下兒童窒息的風險。

圖1 嬰幼兒無線腦血流動力學監(jiān)測設備的設計和力學特性(A)裝置爆炸示意圖；(B) 模塊化可充電電池;(C)裝置皮膚側(cè)的示意圖；(D-E)裝置彎曲和扭轉(zhuǎn)實驗（F）彎曲半徑為2.5cm的銅電路中的應變分布;（G）裝置主單元與豬皮三點彎曲試驗結(jié)果;（H-J）9周大的嬰兒在日�；顒又惺褂醚b置的場景。

設備的傳感器單元包含一對發(fā)光二極管和一組硅光電二極管，發(fā)光二極管發(fā)出的波長分別為740 nm和850 nm，硅光電二極管距離發(fā)光二極管的距離分別為5、10、15和20mm。這種布局能夠獲得不同深度組織的血流動力學信號，從而來檢測軀干和大腦的血流動力學。另外光學傳感器貼向皮膚的一側(cè)是一個軟封裝層，由黑色的硅膠材料制成，其能夠作為一個光學屏障，消除對周圍環(huán)境的光學影響，并減小部分不通過組織的LED光的影響(圖1C)。該裝置還使用了一層100um厚的透明聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料來在皮膚、LED和光電探測器之間形成軟光學窗口。這種柔軟的界面能夠自然地附著在顱骨的輪廓上，來改善設備與皮膚的貼合，并為光學測量提供了一個穩(wěn)定的基礎。圖1D和圖1E中的實驗表明該裝置是一個可彎曲的平臺，圖1F中的有限元結(jié)果表明，銅制線路在彎曲半徑為2.5cm下的最大等效應變低于0.3%（塑性變形極限），能夠滿足新生兒前額彎曲尺寸的要求。另外圖1G中三點彎曲試驗結(jié)果表明，相比于相同厚度豬皮的彎曲模量（120 ± 20 kPa），該設備的彎曲模量能夠達到780±70 kPa。圖1 H-J展示了9周大的嬰兒在休息、進食和俯臥等日�；顒又惺褂迷撛O備的場景。

接著研究人員介紹了該設備的光學建模過程。其中基于蒙特卡羅分析和兒科患者皮膚,頭骨和大腦組織磁共振圖像的光學模擬是測量的生理學基礎，該方法通過跟蹤數(shù)百萬/數(shù)十億光子在發(fā)生散射和吸收時的軌跡，能夠在統(tǒng)計上建立光在物體內(nèi)傳播的模型，這種光學模擬能夠直接使用根據(jù)真實醫(yī)學圖像創(chuàng)建的四面體網(wǎng)格。圖2 A-B展示了一個來自足月出生嬰兒的磁共振成像數(shù)據(jù)。通過手動將磁共振成像數(shù)據(jù)分割成不同的組織區(qū)域，可以得到圖2 A-B中的標記覆蓋層（頭皮：珊瑚狀、顱骨：淺灰色、腦脊液：藍色、灰質(zhì)：深灰色和白質(zhì)：灰色）。圖2 C為通過蒙特卡羅模擬計算出的近紅外光(850nm)在大腦中的分布圖(紅色:光源;綠色:光電探測器)。圖2D顯示了不同距離的光電探測器在不同組織內(nèi)測得的相對光路長度。研究人員在光學模擬結(jié)果的指導下，選擇距離發(fā)光二極管為15 mm和20 mm的光電探測器用于檢測兒童大腦血流動力學，距離為5 mm和10 mm的光電探測器用于檢測外周組織血流動力學。

圖2 近紅外光在腦組織中的光學分布（A-B）足月出生嬰兒的磁共振圖像;(C) 蒙特卡羅模擬計算的近紅外光(850 nm)在大腦中的光學分布；（D）不同距離的光電探測器在不同組織內(nèi)測得的相對光路長度

緊接著研究人員描述了該系統(tǒng)的光電特性。如圖3A所示，設計的電路能夠在低脈寬模式下驅(qū)動LED，能對四個光電二極管的信號進行處理和采樣，同時也能對原始數(shù)據(jù)進行濾波和封裝，并通過藍牙協(xié)議與外部設備進行無線通信。另外740nm和850nm的發(fā)光二極管能夠接收來自驅(qū)動電路的電能，并受微控制器調(diào)制。圖3B為用于腦血氧計的圖形用戶界面，可支持測量數(shù)據(jù)的實時可視化、存儲和分析，并為藍牙模塊提供參數(shù)設置的控制界面。數(shù)據(jù)最后以.txt文件格式存儲，以便于集成到標準數(shù)據(jù)分析包中。

圖3 腦血流動力學監(jiān)測裝置的運行特性（A）藍牙電子模塊的原理框圖；（B）腦血氧計用戶圖形界面；（C）腦氧合(ScO2)、軀干氧合(SpO2)、心率和腦血管張力數(shù)據(jù)提取的流程圖

隨后研究人員對測量的數(shù)據(jù)進行了分析和驗證。圖3C概述了從測量數(shù)據(jù)中提取腦氧合、脈搏氧合、心率和腦血管張力的步驟。光電探測器1和光電探測器2距離發(fā)光二極管分別為5mm和10 mm，其捕獲的信號反映了淺層周圍組織的血液動力學，可以用來定義動脈血氧合的水平，光電探測器3和光電探測器4距離發(fā)光二極管分別為15mm和20mm，其捕獲的信號反映了大腦深部組織血流動力學，可以用作確定腦組織的氧合水平。來自光電探測器4的數(shù)據(jù)可以用來確定腦血管張力。此外所有光電探測器都有助于心率的檢測。圖4 A展示了健康成年人的腦組織氧合隨時間的變化，與醫(yī)用級近紅外光譜分析儀的測量結(jié)果相比，采用Bland-Altman方法分析的平均差為0.01±0.9%（圖4 B）。圖4C展示了健康成年人的動脈血氧飽和度隨時間的變化，與醫(yī)用手指探針測量的結(jié)果相比，采用Bland-Altman方法分析的平均差為0.35±0.63%（圖4D）。圖4E為健康成年人的心率隨時間的變化，與醫(yī)用手指探針測量的結(jié)果相比，采用Bland-Altman方法分析的平均差為-0.2±1.51 bpm（圖4 F)。圖4 G-H展示了健康青少年和青壯年在屏氣和深吸氣練習時脈搏壓隨時間的變化。圖4G的結(jié)果表明屏氣期間血管會舒張，脈搏壓會相應下降，圖4H的結(jié)果表明深呼吸時血管會收縮，脈搏壓會相應增加。

圖4 健康青年的軀體和大腦血流動力學數(shù)據(jù) (A) 無線平臺和商業(yè)近紅外光譜儀測量的大腦氧合水平;（B）無線平臺和商業(yè)近紅外光譜儀腦氧合測量結(jié)果的分析；（C）無線平臺和標準手指探針測量的脈搏氧合水平；（D）無線平臺和標準手指探針脈搏氧合測量結(jié)果的分析；（E）無線平臺和臨床手指探針測量的心率水平；（F）無線平臺和臨床手指探針心率測量結(jié)果的分析；（G-H）無線平臺測量的血管張力和脈壓振幅峰值的變化

最后研究人員將該設備用于兒科臨床試點研究。圖5為由無線平臺獲取的的8例患有CCHS的兒童受試者和4例頭暈(無其他健康異常)受試者的腦氧合信號數(shù)據(jù)。這些受試者的年齡在2個月到15歲之間，涵蓋了一系列皮膚顏色及其相應的光學吸收特性。通常臨床評估自主神經(jīng)系統(tǒng)生理功能和呼吸控制要完成四個測試:直立傾斜測試、高氧、低氧和低氧高碳酸血癥測試。圖5A為一名患有CCHS的8歲非裔美國男孩在直立傾斜試驗中的腦氧合變化圖，無線平臺測量的結(jié)果由商業(yè)近紅外光譜儀所證實（圖5B）。圖5C為一名患有CCHS的4歲白人女孩的高氧測試結(jié)果，無線平臺測量的結(jié)果也由商業(yè)近紅外光譜儀所證實。另外商業(yè)近紅外光譜儀也證實了無線平臺所得的低氧高碳酸血癥測試結(jié)果（附錄S8）。圖5D為一名患有CCHS的13歲西班牙裔女孩的臨床低氧測試結(jié)果，該結(jié)果同樣得到了商業(yè)系統(tǒng)的驗證。圖5E為2個月大新生兒腦氧合監(jiān)測的概念驗證演示。圖5F表明，無線平臺通過Bland–Altman方法分析所得的結(jié)果，與商用近紅外光譜儀的測量結(jié)果相近，其平均差值為-0.06±2.30%，具有較高的準確度。

圖5 患有和沒有患有CCHS的兒科受試者數(shù)據(jù)（A）無線平臺和醫(yī)療近紅外光譜儀測量患有CCHS的8歲非裔美國男孩在直立傾斜試驗中的腦氧合水平；（B）傾斜階段和恢復階段腦氧合的相對變化；（C）無線平臺和醫(yī)療近紅外光譜儀測量患有CCHS的4歲白人女孩在高氧下的腦氧合；（D）無線平臺和醫(yī)療近紅外光譜儀測量患有CCHS的13歲西班牙裔女孩在低氧下的腦氧合；（E）2個月大新生兒腦氧合監(jiān)測的概念驗證演示;(F) Bland-Altman分析結(jié)果與醫(yī)療近紅外光譜儀測量結(jié)果的比較

綜上所述，該研究介紹的一種柔軟的用于持續(xù)監(jiān)測大腦血流動力學的無線設備具備良好的臨床可行性，適用于各種年齡的嬰兒，不會對皮膚產(chǎn)生不良影響，并在測量腦氧合水平上具有較高的準確性，且每臺設備的成本不到25美元。該設備在發(fā)達國家和發(fā)展中國家中有潛力在各種使用情況下顯著提高兒科護理的質(zhì)量，并推進預防和研究腦病理的臨床實踐向前發(fā)展。